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盘点那些越来越不罕见的“罕见病”
作者:赵言昌   来源:蝌蚪五线谱   日期:2019-01-09
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罕见病,为什么越来越不罕见?

经常浏览新闻的人,可能会有这种感觉:成天有罕见病发生的报道,罕见病怎么这么不罕见?

所谓罕见病,即非常少见的疾病。各国的疾病种类不尽相同,对罕见病的界定标准也存在差异。在欧洲,发病率低于1/2000,即可称为罕见病;美国根据发病人数进行区分,如果一种疾病的总患者数少于20万,就算罕见病;在我国,北京医学会对罕见病下的定义是,患病率在0.1‰~0.65‰之间的疾病。[1]

0. 1‰就是万分之一,看起来似乎完全不用担心,然而,因为我国人口基数巨大,罕见病其实不算特别罕见。

分泌性乳腺癌

据媒体报道,12月5日,山东出现一位特殊的乳腺癌患者。说“特殊”,一是因为患者岁数小,只有三岁,二是因为乳腺癌类型罕见,属于分泌性乳腺癌(secretory carcinoma , SC),全球只有三例。

新闻图片(图片来源:搜狐)

新闻图片(图片来源:搜狐)

其实,这些报道有“标题党”的嫌疑,所谓“全球第三例”,不是说全球一共出现过三例分泌性乳腺癌,而是三岁就患病的,这是第三次发现。

跟大多数癌症一样,乳腺癌与基因损伤密不可分;相对而言,中老年人的基因更“古老”一些,经历的创伤更多。因此,乳腺癌常常发生在45~55岁的妇女身上。[2]

1966年,国外学者McDivitt报道一个非常年轻的乳腺癌病例。[3]患者的肿瘤细胞内部,存在大量大小不等的囊泡;肿瘤细胞之间则互相连接成海绵状,形成许多微小的腔隙。不管是囊泡还是腔隙,都意味着富含分泌物,以至于有些患者会分泌乳汁,这正是“分泌性乳腺癌”这一名称的由来。[4]

分泌性乳腺癌(图片来源:pathologyoutlines)

分泌性乳腺癌(图片来源:pathologyoutlines)

最初发现的分泌性乳腺癌患者,多是儿童,因而,这种病一度被称为幼年型乳腺癌。不过,随后的研究显示,它主要发生于成年人身上,发病中位年龄是25岁,占所有乳腺癌的万分之三。

目前认为,分泌性乳腺癌可能是一种跟基因改变有关的疾病,值得庆幸的是,它很少出现转移,术后复发的病例也不多,而且发病年龄越小,预后越好。

血友病

12月4日,国家药品监督管理局批准了一种新药,艾美赛珠单抗注射液(Emicizumab Injection),用于治疗血友病A(Haemophilia)。

要想认识血友病,必须先了解一下人体的凝血机制。正常的凝血过程,大致可以分为两步。第一步,激活。血液中存在许多凝血因子,一旦遇到异物(比如玻璃)或者暴露于空气中(血液流出体外),它们就会被依次唤醒。侦查员唤醒前线将领,前线将领又把情况汇报给军团指挥官,层层传递、不断扩散。在这个过程中,凝血因子VIII最为特殊,它不是普通的传令兵,而像是一台计算机,可以加速唤醒,把凝血因子IX与凝血因子X对话的速度,提升20万倍。

第二步,应对。凝血酶相当于军团指挥官,它被唤醒以后,一方面会直接指挥前线官兵、稳固防线(生成凝血物质),另一方面,通过计算机(凝血因子VIII)呼叫临近兵团的支援。[5]

凝血过程

凝血过程

由此可以看出,凝血因子是正常凝血过程中必不可少的一环。血友病属于遗传病,患者天生缺乏凝血因子。一旦出现外伤,就会血流不止。缺少凝血因子VIII,称之为血友病A,缺少凝血因子IX,称之为血友病B。其中,又以前者多见,占所有血友病的80%以上。

传统上,可以为他们注射外源性的凝血因子VIII,每周两到三次,使体内的凝血因子VIII达到足够凝血的程度。不过,有些血友病A患者(约1/3),存在凝血因子VIII抵抗,即使注射了也没什么用。

艾美赛珠是一种人工合成的物质,它就像胶水一样可以把凝血因子IX和凝血因子X黏合到一起,既起到了凝血因子VIII的作用,又不会引起抵抗反应。[6]

艾美赛珠作用机理[6]

艾美赛珠作用机理[6]

多发性硬化

10月份,《地狱男爵》的女演员塞尔玛·布莱尔坦承,自己患上了多发性硬化(Multiple Sclerosis)。

塞尔玛·布莱尔(图片来源:imdb)

塞尔玛·布莱尔(图片来源:imdb)

其实,只要稍微留意一下,就会发现许许多多跟多发性硬化有关的报道。比如,随着发病率的上升,各大制药巨头都在押宝多发性硬化新药;比如,前不久的基因编辑婴儿事件后,有学者指出,CCR5基因可能会影响多发性硬化患者的存活率。

多发性硬化,不是硬化,而是多发性神经损伤。

神经元与树非常相似,都有主干(轴突)和枝叶(树突),不少还有树皮(髓鞘)。常言道,树怕伤皮。树皮受损,根部吸收的营养物质无法向上运输,树便可能枯死。而髓鞘,论重要性绝不亚于树皮。首先,髓鞘含有大量的脂质,可以为神经提供保护,其次,髓鞘可以辅助神经信号传递,既能控制传递的方向,又能加快传递的速度。

髓鞘的作用[7]

髓鞘的作用[7]

有些时候,免疫系统在遗传、感染等刺激下出现异常,好坏不分、疯狂攻击髓鞘,使得原本光滑的髓鞘,看起来疙疙瘩瘩,跟硬化了似的,这就是多发性硬化。患者可能出现麻木、疼痛、视觉障碍、运动异常等多种表现。[7,8]

多发性硬化(图片来源:medicinenet)

多发性硬化(图片来源:medicinenet)

脊髓型肌萎缩

去年年初,疼痛挑战基金会发布了《2018年中国罕见病调研报告》,调查显示,所有罕见病中,脊髓型肌萎缩(Spinal muscular atrophy)是病例数最多的。

中国罕见病分布[9]

中国罕见病分布[9]

我们进行的每一项运动,不管是写字、打球还是逛街,都离不开神经的指挥。大脑将命令下达到脊髓,脊髓又进一步转接,调控肌肉进行相应的收缩或舒张。由此推理,一旦脊髓中的运动神经发生退化,患者就可能出现运动异常,肌无力、肌萎缩,严重时,可因呼吸肌“罢工”而死亡。

运动命令的传导(图片来源:togetherinsma-hcp)

运动命令的传导(图片来源:togetherinsma-hcp)

之所以如此,是因为缺乏一种蛋白质——SMN蛋白质。

SMN蛋白质由SMN基因合成,SMN基因分为两类,一类是SMN1,属于主力,合成人体所需的绝大多数SMN蛋白质;另一类是预备役,SMN2,只负责合成大约10%~15%的SMN蛋白。SMN蛋白分布十分广泛,对神经递质的释放、神经元的代谢,都有着重要作用,是神经元的关键调控因子之一。[10]

SMN基因与SMN蛋白[11]

SMN基因与SMN蛋白[11]

脊髓型肌萎缩患者,先天缺乏SMN1基因,导致体内SMN蛋白不足。不过,SMN2基因与SMN1基因十分相似,现在已经有了靶向药物,增加患者体内的SMN2基因拷贝,基因多了,蛋白质表达量上升,肌肉萎缩的症状便会缓解。

罕见病的不罕见体现在两个方面:一是种类,全球已经鉴定出7000余种;二是绝对数量,据估计,国内大约有1800万患者,[12]平均而言,每栋楼里都有一个。

罕见病的罕见,则是针对医生、制药企业、普通人群而言的。因为发病率低,医生可能会误诊,制药企业可能因无利可图、不愿生产相应的药物。2018年,国家卫生健康委员会联合科技部、国家药监局等部门,制定了一份特殊的名单。名单分为两栏,一栏罗列了121种罕见病,另一栏则针对每种罕见病,推荐了具备诊治能力的医院。121比之7000,当然不算多,但也是可贵的进步。

罕见病目录和对应机构[13]

罕见病目录和对应机构[13]

作为普通人,能做的其实并不多——浏览相关新闻时,适当查阅科普资料、减少对罕见病人的误解,就算是尽一份心意了。

 

参考文献

[1] 张抒扬徐昊鹏 朱翀 弓孟春. 中国罕见病研究的现状与未来[J]. 协和医学杂志, 2018, 9(01): 5–9.

[2] 谢幸苟文丽. 妇产科学[M]. 人民卫生出版社, 2013.

[3] MCDIVITT R W, STEWART F W. Breast carcinoma in children[J]. JAMA, 1966, 195(5): 388–390.

[4] 丁华野, 皋岚湘. 特殊类型乳腺癌[J]. 诊断病理学杂志, 2000, 7(1): 6–9.

[5] 朱大年, 王庭槐. 生理学[M]. 人民卫生出版社, 2013.

[6] OLDENBURG J, MAHLANGU J N, KIM B等. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(9): 809–818.

[7] What is Multiple Sclerosis[R]. MS Society, 2016.

[8] 吕传真, 李振新, 张华等. 中国多发性硬化及相关中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊断和治疗专家共识 (草案)[J]. 中华神经科杂志, 2006, 12: 025.

[9] 2018罕见病调研报告[R]. 病痛挑战基金会,香港浸会大学,华中科技大学, 2018.

[10] BOWERMAN M, BECKER C G, YÁÑEZ-MUÑOZ R J等. Therapeutic strategies for spinal muscular atrophy: SMN and beyond[J]. Disease Models & chanisms, 2017, 10(8): 943–954.

[11] BURGHES A H M, BEATTIE C E. Spinal Muscular Atrophy: Why do low levels of SMN make motor neurons sick?[J]. Nature reviews. Neuroscience, 2009, 10(8): 597–609.

[12] 知识分子-虎嗅网. 中国罕见病患者逾千万,困境依旧[EB/OL]. 虎嗅网, [2018-12-17]. https://www.huxiu.com/article/246838.html.

[13]罕见病推荐医院目录出台[EB/OL]. [2018-12-21]. http://www.jksb.com.cn/html/news/hospital/2018/1206/130817.html.

编辑:暄暄

 

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