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不该被编辑的婴儿,该被编辑的我们的心
作者:叶盛   来源:原质说公众号   日期:2018-11-27
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作者:叶盛

清华大学生物学博士

美国哥伦比亚大学博士后科学家

中国科学院生物物理研究所副研究员

中国生物物理学会科普工作委员会秘书长

中国科普作家协会会员

深圳贺建奎团队实现了世界首例人类基因编辑婴儿,以抗艾滋病为目标,突变了CCR5基因。一石激起千层浪,生物学家们几乎同时发出了一致的声音,谴责这一研究工作。事件发生后,关于它的伦理学和法律法规讨论已经很多了,叶盛博士将从科学角度,聊一聊这些技术名词背后的含义。如果你想了解到底什么是基因编辑婴儿,又为什么要选择CCR5这个基因等等相关的科学问题,那么这篇文章中肯定有你要的答案。

刚刚过去的这个周末,我在深圳参加了“2018中国科幻大会”,并且意外地拿到了2018“银河奖”的最佳中篇科幻小说奖。这件事情本身就很科幻,因为《画骨》是我在2016年写作的,时隔两年多之后获奖,很有一种穿越感。然而我没有料到,更有科幻感的事情还在后头。就在这次行程结束时,深圳出现了世界首例抗艾滋病的基因编辑人类婴儿。

曾经,很多科幻作家都在写作这种题材时感到头痛:故事中的主角面对基因编辑或其他生物科技所产生的人类研究对象时,究竟该持何样心态,作何抉择,如何行动呢?而今,科幻照进了现实,这些本该只会让科幻作家们去头痛的问题,却拷问着我们每一个人。

究竟胚胎基因编辑是什么?此次事件中两个女孩被编辑的是哪个基因?她们真的就能抵抗艾滋病吗?为什么清一色支持转基因的生物学家们此次会清一色地反对胚胎基因编辑婴儿实验?其中的科学风险是什么?针对大家关心的这些问题,我将在本文中尽力给出答案。

在细胞核里动“手术”

自从生物学家发现相当一部分疾病源于基因问题时,他们便梦想着能够有一种技术可以对基因进行编辑。道理不言自明:要是有问题的基因能够被修复,那么病不就没了吗?然而,生命体的事情自然不会这么简单。

基因是什么?抛开那些繁杂的定义,简单来说,基因就是DNA所承载的一段遗传信息。第一,它是信息;第二,它可以被遗传给后代(但并非一定会被遗传)。

DNA又是什么呢?抛开各种化学的问题不谈,它就是一个字符串,只不过里面只有四种字母:A、C、G、T。所以,基因就是由ACGT这四种字母所写就的遗传信息字符串。

一个DNA字符串与翻译出来的蛋白质肽链

一个DNA字符串与翻译出来的蛋白质肽链

那么基因编辑是什么呢?答案已经不言自明了,就是对DNA字符串进行编辑修改,增增补补或删删改改,从而改变基因的遗传信息。

其实,如果只谈对于DNA分子的人为操纵的话,生物学家们早就轻车熟路了。我们有PCR方法可以把目标DNA大量复制扩增;我们有内切酶可以把DNA字符串上特定的位置剪断;我们有连接酶可以把断开的DNA连接起来;我们甚至可以直接用化学方法合成出一条我们自己随便写出来的DNA字符串。但是,所有上述这些人为操纵都是发生在PCR仪里的,发生在试管里的,发生在水浴箱里的,总而言之,是发生在离开细胞的体外环境中的。

我们可以想象,如果要在复杂的细胞内部,对细胞核里高度折叠的DNA进行任何操作,都必然是极其困难的。而这才是真正的基因编辑所要做的事情。所以,我们对于基因编辑的说明还要加上一个限定条件,即在细胞内完成对于细胞自身基因的编辑工作。这种在微观世界中的“超微手术”要如何实现呢?

细菌不发危,你当我是“病菌”!

免疫系统这个词大家多多少少都听说过,也一定知道它是我们身体中一套涉及很多细胞和组织器官的复杂体系。如果说细菌也有免疫系统,你会不会觉得很诡异呢?甚至会觉得有点“贼喊抓贼”呢?但是,细菌的确也有敌人,所以也需要克制敌人的办法。而当前应用最广泛的基因编辑技术,就是从细菌这套克敌制胜的系统中来的。

威胁细菌生存的是一种病毒,称为噬菌体。实验室里大量培养细菌时,天不怕,地不怕,就怕噬菌体。一旦噬菌体严重泛滥,整个实验室说不定都得关张,用化学药剂全面熏蒸消毒,才能清除噬菌体的危害。

当噬菌体侵染细菌时,这些如同外星飞船一样的病毒会伸出几个“脚”抓在细菌表面上,然后用一个螺旋尾部刺穿细菌表面,再将病毒自己的DNA释放到细菌的细胞内部。由于细菌没有细胞核,所以这些进来的病毒DNA就会被当成细菌自己的遗传信息,用以生产蛋白质,合成出新的噬菌体来。

为了对付侵害自己的病毒,细菌也进化出了一套本领。首先,它们的基因组中包含一些称为CRISPR的DNA序列,记录了之前侵染过它们的病毒的DNA片断,就像是警察电脑中的罪犯指纹库。然后,细菌的细胞内还有一种叫做Cas9的酶,能够依照CRISPR提供的序列去识别外来的DNA,一旦发现能够匹配的片段,就相当于警察在城市里发现了与罪犯指纹匹配的家伙。于是Cas9就会毫不客气地将这些外来的病毒DNA切碎,从而阻止了依照这些DNA来生产病毒蛋白。

生物学家们就利用这套CRISPR/Cas9的系统,让进入动物细胞的Cas9通过序列匹配找到目标DNA,一“刀”下去,将其切断,从而起到了破坏特定基因的目的。当然了,实际应用中还有很多技术细节问题,包括如何利用这套系统来实现外来基因的整合等等。

基因编辑原理

CRISPR/Cas9的基因编辑原理

开启一片新天地

虽然在CRISPR/Cas9之前也出现过一些其他的基因编辑技术,但都没有CRISPR/Cas9这样简单易行,周期短,效率高。因此,生物学家们可以很方便地应用CRISPR/Cas9技术来完成很多以前难于完成的实验。

比如说,如果生物学家们想要研究某个基因的功能,一个重要的实验就是看看当细胞中没有这个基因时会发生什么事情。虽然有一些不必编辑基因组的方法,就能让一个基因沉默,但往往沉默的效果并不好,而最彻底,最可靠,最直接的方法,还是把那个基因破坏掉。而这正是CRISPR/Cas9所擅长的事情。

有的时候,一个基因的作用并不能在细胞层面得到充分的展示。也就是说,只把体外培养的细胞中的基因破坏掉还不够,生物学家们希望看到没有这个基因的线虫、果蝇、小鼠、大鼠是怎么样的。这时,问题就来了:我们怎么能把一只小鼠全身所有细胞的基因组全都编辑一遍呢?

当然不能。所以一般采取的方法是,采集小鼠的受精卵,在胚胎尚且是一个细胞的阶段对其进行CRISPR/Cas9的基因编辑操作,那么编辑后的受精卵再复制扩增出来的其他细胞也就都带上一样的编辑过的基因了。

基因编辑

实际上,利用CRISPR/Cas9进行细胞层面或实验动物层面的基因编辑,目前已经是比较成熟的技术了,在大多数细胞生物学或发育生物学实验室中就能完成,市面上还有很多生物技术公司能够为研究者提供这样的基因编辑细胞或基因编辑动物的制备服务。

可以说,CRISPR/Cas9技术在基因编辑领域的广泛应用,为生物学家们打开了一片新天地,大大加快了对于基因功能的研究工作。

短一截的感受器

毫无疑问,在CRISPR/Cas9技术已经广泛应用的这个时代,将其应用于人类胚胎的基因编辑并不存在显著的技术障碍。也就是说,深圳贺建奎团队所做的事情,在学术上并非是什么新技术的突破。

既然不是技术突破,会不会是某种思路上的突破呢?很不幸,答案同样是否定的。此次被贺建奎团队选中突变的基因是CCR5,而其目的是为了让突变后的婴儿天生具备抵抗艾滋病毒的能力。但是,这一思路并不新鲜。

在世纪之初,研究者们发现有一些人感染艾滋病毒之后,无须治疗,病情也不会迅速发展,始终处在一种受控的状态下。这类病人于是被称为“精英控制者”。精英控制者能够控制艾滋病毒的原因比较复杂,其中之一就是CCR5这个基因当中发生了32位(可以理解为32个字母)的缺失,称为CCR5Δ32。

要知道,基因的功能都是由其所编码的蛋白质来执行实现的。别说缺失32位了,就算少了1位,基因编码的信息也乱套了,照着生产出来的蛋白质也就错了。CCR5Δ32会导致生产出来的CCR5蛋白短了一大截,成为一个残次品。

免疫细胞表面的CCR5蛋白本来是一个接收体内趋化因子信号的接收器。但是在艾滋病毒侵染免疫细胞的过程中,细胞表面的CCR5蛋白被病毒当成了一个识别标记,参与了病毒的识别与对接,协助介导了艾滋病毒进入细胞的过程。免疫细胞表面主要的艾滋病毒受体是CD4蛋白,而CCR5蛋白被称为共受体。

CCR5协助艾滋病毒进入免疫细胞

CCR5协助艾滋病毒进入免疫细胞

如果一个人的两份基因拷贝中都是CCR5Δ32,那么他的免疫细胞表面就没有完整的CCR5蛋白可用,也就难于被艾滋病毒感染。这样的人在欧洲占据了人群的1%。如果一个人的两份基因拷贝中有一份是正常的CCR5,一份是CCR5Δ32,那么他能生产出正常的CCR5蛋白,但是要比正常人的量少,于是变得不太易于被艾滋病毒感染,感染后的发病过程也要相对缓慢一些。这样的人在欧洲占据了人群的10%,在北欧人群中更是高达16%。

正因为如此,曾经就有生物学家提出可以通过基因编辑破坏CCR5基因,来实现对艾滋病毒的抵抗。不过,他们并没有去开展这样的实验,直到深圳贺建奎团队冒了天下之大不韪。

柏林病人

虽然在贺建奎团队之前没有别的科学家尝试过做CCR5Δ32突变的人类胚胎编辑,但的确有科学家想出了一些“曲线救国”的方式。比如说,要是一个艾滋病人同时患有白血病,那么给他做骨髓移植的时候,找一位双CCR5Δ32的骨髓捐献者,就能为病人引入不带完整CCR5蛋白的免疫细胞。这样一来,能否治愈他的艾滋病呢?

科学家们的确找到了一位这样的病人,而且也愿意参与这项实验,他的名字叫提莫西·布朗(Timothy Brown)。2007年2月,布朗在德国柏林接受了双CCR5Δ32的骨髓移植,并同时停止了其他的抗病毒治疗。三个月后,他体内的艾滋病毒水平骤降,已经无法检测到了,并在后来一直维持在这一状态下。由此,布朗被广泛称为“柏林病人”。

为什么我们不能在所有艾滋病人身上复制柏林病人的奇迹呢?一方面,骨髓移植需要找到血型等诸多方面都完全匹配的捐献者,这本就是一件困难的事情。很多白血病人都因为找不到合适的配型,因此无法进行骨髓移植。如果再加上双CCR5Δ32这个条件,那就更难找寻了。

另一方面,CCR5并不是唯一的艾滋病毒共受体。在中国较为常见的艾滋病毒亚型,主要依靠的共受体是一种称为CXCR4的蛋白。也就是说,单纯去掉CCR5蛋白,似乎并不能抑制依赖CXCR4的艾滋病毒入侵免疫细胞。此次就有人在网上指出,贺建奎团队对于CCR5基因的破坏,并不能有效抑制中国常见的依赖CXCR4蛋白为共受体的艾滋病毒。

不过,在柏林病人身上有一个无法解释的现象。布朗在移植手术之前,体内也有少量依赖CXCR4为共受体的病毒。但是,在移植手术之后,他的免疫细胞表面不但没有完整的CCR5了,也没有CXCR4了,结果导致这些依赖CXCR4的艾滋病毒也消失不见了。

无论如何,柏林病人证明了一件事情:去除CCR5蛋白很有可能是一个有效的防治艾滋病毒侵染的手段——只不过“去除CCR5蛋白”并不是一件容易实现的事情,因为相应的基因编辑无法在所有造血细胞上开展。

脱靶的剪刀

行文至此,深圳贺建奎团队所做的实验就很清楚了。他们通过CRISPR/Cas9技术对胚胎(很可能是受精卵)进行了基因编辑,试图破坏所有两个拷贝的CCR5基因,使其均不能生产出完整的CCR5蛋白,从而实现天生抗艾滋病的目的。然而实际上,两个出生的婴儿中,只有一人是两个基因拷贝均突变成功,另一人则只突变成功了一个拷贝,另一个仍维持天然状态。

为什么会这样呢?因为CRISPR/Cas9会脱靶。

Cas9这个酶用CRISPR提供的模版去与目标DNA进行匹配时,这种匹配并非是严丝合缝的。也就是说,Cas9这位“指纹比对员”有点粗心大意,有时候没有完全对上号,也照样挥刀就切。这种情况发生在细菌抵抗外来病毒DNA时到是无所谓,但是如果用在人类细胞的基因编辑上,可就是“谬以千里”了。这就是所谓的基因编辑“脱靶”现象。

军训打靶的时候,脱靶大不了得个零环,搞不好还能帮别人多加几环。但是基因编辑的脱靶却可能是灾难性的。要是有一把分子小剪刀在你的基因组里随便乱切,这场景想想都可怕。如果它恰好切在了关键性的其他基因上,就会导致细胞的死亡;如果切在了一个暂时不发挥作用的基因上,就等于是在细胞里埋下了一颗定时炸弹。正是由于脱靶现象的存在,用CRISPR/Cas9进行基因编辑时,顺利的话可以一举成功,但不顺利的时候可能需要重复上百次才能有一次成功。

而在人类胚胎基因编辑中,脱靶的结果就更可怕。因为这个脱靶所导致的基因破坏,将在婴儿全身的细胞中都出现,包括生殖细胞。这就意味着,他长大之后所生下的后代,有可能仍带着这个被人为破坏的基因。

不过,这个问题也并非是不可检测的。只要对编辑后的胚胎或婴儿进行全基因组测序,应该就可以发现是否有严重的脱靶现象了。

潘多拉的大哥大

我小的时候,只有极少数人能用得起昂贵的手机。当时的手机又大又沉,落得一个诨名——大哥大。然而随着技术的进步,资本的涌入,手机不断演进,成本也不断下降。直到今天,工薪阶层花一千来块也能买到功能一样不少的智能手机。

在我看来,深圳贺建奎团队的人类胚胎基因编辑实验,就如同是潘多拉的大哥大。

就当下来讲,这种技术只是被用于疾病的治疗与预防。但是我们可以想见,如果这种技术被合法化,成为一种民众可以获取的高科技,那么它必将被用于基因的改良。

今天,当父母手中掌握着更多的金钱资源时,往往就会对孩子的教育进行不遗余力的投入,目的就是为了让孩子“赢在起跑线上”。那么当有一种技术提供了基因改良的可能性时,难道他们不会愿意花大把的金钱来让自己尚未出生的孩子拥有更高、更强、更美的身体与更聪慧的头脑吗?这才是真真正正地“赢在起跑线上”。

于是,这种只有极少数人用得起的“大哥大”必然带来丰厚的利润,而利润必然吸引更多的资本进入这个领域。随着资本的到来和人才的汇聚,技术的成本必然会下降,直到普通人家都可以对尚未出生的孩子进行基因层面的“优生优育”。

这一切听起来似乎是个很美好的前景啊!为什么要冠上“潘多拉”之名呢?因为这里的“优秀”基因只是建立在我们当前的认知之上的。但我们现在对于基因的认识仍非常有限,在不久的将来也不会好到哪里去。也就是说,我们现在认为的“好”未必是“好”,而“坏”也未必是“坏”。

更何况,如果大家都对孩子的基因做出一样的改造,那么将是人类这个物种基因多样性的严重丧失。未来某一天,当有一种新的突发传染病出现时,当有某种极端环境来临时,基因整齐划一的人类很可能就失去了战而胜之的可能性。因此,任何人为进行基因层面上的筛选或编辑的行为,都是很危险的尝试,可能把人类这个物种带入万劫不复的深渊。

该被编辑的我们的心

关于人类基因编辑婴儿的科学问题,我零零散散地聊了一些背景,都是极为粗浅的。如果大家有兴趣了解更多,不妨自己查查资料,或者去看一些相关的深度科普,也欢迎跟我做进一步的交流。

至于这次事件背后的伦理学问题和法律问题,已经有太多的报道和讨论了,专业机构也已经介入了,我就不必再多说了。但是,我的结论仍是很明确的:这样一个技术上没有障碍,思路上毫无新意,实验设计存在根本性问题,又有潜在危险性的科研项目,根本就不该开始,更何况它还有着严重的伦理学问题。

然而此刻,作为两个女儿的父亲,我更多想到的却是那两个尚在襁褓中的女婴,以及她们未来的人生道路。

我想借这个关注量并不大的公号呼吁:请所有媒体朋友们和与此事无直接关联的科学家们,都不要试图去寻找这个实验对象的家庭,请不要打扰他们注定将要背负苦难的生活,不要把我们自己拉低到与我们所谴责的人一样的水平上。

毫无疑问,政府通过调查能够获知这个家庭的信息,也一定会在未来持续给予适当的监督,防止不可预测的事件出现。但是,这些信息必须被严格保密。这些孩子的生活已经注定要受到影响了,不应该再被我们之中某些人的猎奇心所打扰。

曾经,基因编辑如同是科幻一般,但是今天,基因编辑已经发生在了人类身上,发生在了本不该被编辑的两个婴儿身上。可是我不禁科幻地想:科幻小说中的科学家们不是都要首先在自己身上做实验吗?什么时候科学家们才能对自己的心做一个编辑呢?去掉那些过度贪婪的欲望,去掉那些对于名利的追逐,回归孩子般的好奇心,不忘对生命的敬畏——那才是我们研究生命的初衷吧。

编辑:暄暄


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